La serie tiene lugar en New Townsville (Tokyo City en la versión original japonesa). Para detener un desastre ecológico, el hijo del Profesor Utonium, Ken Kitzawa Utonium, usa la Sustancia Z, una nueva forma de la sustancia original del Profesor, la Sustancia X, para destruir un glaciar gigante. Sin embargo, el impacto de la Sustancia Z hace que aparezcan varios rayos de luz blancos y negros en los cielos sobre New Townsville. Tres chicas normales, Momoko, Miyako y Kaoru, son envueltas en luces blancas y se convierten en Hyper Blossom, Rolling Bubbles y Powered Buttercup, respectivamente. Sin embargo, las numerosas luces negras hacen que otros se pasen al lado del mal, por lo que las Powerpuff Girls Z deben usar sus superpoderes para proteger New Townsville de villanos como Mojo Jojo, Él, Fuzzy Lumpkins y otros villanos.